中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强研究组在非金属催化的2-胺基苯并噻唑合成研究中取得新进展,相关研究成果近期发表在《化学通报》(Chem.
Commun.
, 2016, DOI: 10.1039/C6CC04394A)杂志上。

自由基的反应活性高、反应过程中形成的立体异构体过渡态之间的能垒差别小,其立体选择性的控制往往难以实现,因而实现自由基参与的不对称反应是不对称化学领域中面临的一项极具挑战性的科学问题。刘心元课题组一直围绕自由基参与的不对称化学
开展系统研究,并在此研究领域近期又取得了一些重要进展和多项创新性成果。

通过脱氢偶联反应来构建C-C键和C-杂原子键,不需要预先活化底物,反应的副产物少,是一类原子经济性好的化学转化,符合现代有机合成的发展趋势。基于这一策略,过渡金属催化的脱氢偶联反应在近二十年中得到了极大的发展。但是,过渡金属残留、反应条件苛刻等问题也限制了它们的广泛应用。近年来,碘化物媒介或者催化的氧化偶联反应取得了快速的发展,它们能够很好地解决过渡金属反应体系中的金属残留问题。同时,相对于过渡金属,碘化物参与的反应体系往往反应条件更加温和,而且底物适用性更好。

手性邻二胺作为重要的结构单元存在于很多天然产物及药物分子中,在不对称合成领域中可以作为手性配体和有机小分子催化剂为不对称化学的发展提供了出色的平台。因此,由简单易得的原料出发,高效、便捷地构建手性邻二胺类化合物是有机合成化学中一个很重要的研究领域。近日,南方科技大学的刘心元教授课题组发展了Cu/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系,并利用烷基氮自由基,成功实现了烯烃的不对称自由基的双胺化反应和烷基胺的直接引入。该方法利用羟胺酯类化合物为氮自由基前体,在Cu作用下,通过单电子转移,产生Cu稳定的二烷基胺基自由基,其随后和底物烯烃发生加成反应。手性磷酸通过氢键和配位键或者离子键与底物和Cu作用,进而控制新产生的碳自由基与Cu结合的立体选择性,然后通过还原消除反应,形成双胺化产物。该方法的亮点在于羟胺酯类化合物既作为氧化剂,又作为胺源,从而避免了使用大量的额外氧化剂。相关研究结果发表在Cell
Press旗下的《Chem》杂志上 (Chem 2017, 10.1016/j.chempr.2017.10.008)上。

朱强课题组在高价碘参与或者催化的脱氢偶联反应用于合成含氮杂环这一研究方向上已经取得了一些成果
(Chem. Eur. J., 2012, 18, 13964;Org. Lett., 2013, 15, 3476;Chem.
Commun.
, 2013, 49,
7352.)。在此基础上,课题组最近发展了“一锅法”合成2-胺基苯并噻唑类衍生物的新方法。2-胺基苯并噻唑这一核心骨架广泛存在于天然产物和药物分子中,具有广谱的生物活性。该方法以各种一级、二级脂肪胺、芳胺甚至氨基酸酯衍生的甲酰胺为胺源,通过碘化物和过氧化物促进的脱羰基形成相应的胺基自由基中间体,然后对芳基异硫氰酸酯的加成以及相应的硫自由基的环合,得到各种2-位胺基取代的苯并噻唑。该方法与传统的合成这类化合物的方法相比,具有胺基类型广泛、无过渡金属参与等优点。

皇家赌场68399 1图1
烯烃的自由基双胺化反应构建手性二胺

该项目得到了国家自然基金项目(21532009, 21472190和
21272233)以及广东省自然基金项目(2014A030313796)的资助。

最近他们团队又成功地发展了由Cu和有机小分子胺组成的协同催化体系催化含醛基烯烃类底物分子内自由基不对称环丙烷化反应,得到具有重要生物活性bicyclo[3,1,0]环骨架结构。该反应通过利用安全易得的醛基α-亚甲基取代传统的不稳定且操作起来不安全的金属卡宾作为C1源,与分子内的烯烃发生高活性,高选择性的环丙烷化反应,生成一系列含有两个连续季碳中心的双环化合物。研究发现一价铜盐,高价碘氧化剂及含有大位阻的手性二级胺的选择对反应的活性和对映选择性控制起到了至关重要的作用。同时,该反应具有非常优秀的官能团耐受性(酯基、硝基、卤素,杂芳环,末端及非末端烯烃等)。研究成果已经被《自然-通讯》
(Nat. Commun. 2017, in press.) 接收,正在出版中。

皇家赌场68399 2图2
金属铜与有机小分子胺协同催化分子内自由基不对称环丙烷化反应

中环以及大环烯烃亦是有机化学中一类重要的结构单元。传统的构建中环以及大环烯烃的方法中应用最为广泛的是基于贵金属催化的烯烃复分解反应。而为了抑制其他分子间的反应,这类反应不仅需要利用昂贵的钌催化剂,而且需要在极度稀释的溶液中或者采用缓慢滴加的方法实现。针对中环及大环烯烃构建的挑战性以及烯烃复分解反应的操作复杂性,刘心元课题组在前面的工作基础上近期取得了重大突破,首次通过远程自由基烯基迁移以及碳碳键的断裂实现了中环以及大环烯烃分子的构建,从而进一步拓展该课题组发展的自由基迁移化学在复杂中环分子合成中的应用。这一研究结果近期发表在Science子刊《Science
Advances》(Sci. Adv. 2017, 3, e1701487)上。

皇家赌场68399 3图3
自由基烯基迁移构建中环以及大环烯烃反应

自从加入南方科技大学以来,刘心元课题组已经发表了高水平论文43篇,其中有20篇顶级论文,包括1篇Chem,1篇Science
Advances,4篇自然-通讯,3篇美国化学会志,以及8篇德国应用化学等。所有项目研究都得到了国家自然科学基金委员会、科技部973项目、深圳市科创委和南方科技大学等的资助。特别在此感谢南科大校长基金的大力支持和帮助!

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主图设计:丘妍、刘春辰

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